TOP10 HEMATO, czyli najbardziej oczekiwane terapie. Wyzwaniem są przeciwciała dwuswoiste

naTemat.pl: Po raz kolejny hematoonkolodzy wskazali listę TOP10 HEMATO. Co znalazło się na liście priorytetowych terapii?

Prof. Krzysztof Giannopoulos: Bardzo trudno jest wskazać listę TOP10, ponieważ w hematologii bardzo dużo się dzieje i to jest dobra informacja dla naszych pacjentów. Warto podkreślić, że na liście nie znalazł się żaden chemioterapeutyk, a więc rzeczywiście ta era chemioterapii, nawet tej nowoczesnej, chyba już jest za nami. Największy postęp, który widzimy to są terapie celowane lub immunoterapie. 

Patrząc na najnowszą listę, mamy na niej przedstawicieli terapii CAR-T, terapii, która już jest refundowana w chłoniakach agresywnych, w ostrej białaczce limfoblastycznej. Rozszerzenie dotyczyłoby właśnie dostępności w ostrej białaczce limfoblastycznej, ale nową potrzebą jest refundacja technologii CAR-T w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Kolejne terapie - i przedstawicieli właśnie tych terapii jest na najnowszej liście najwięcej - to są leki nowe, leki immunologiczne, przeciwciała dwuswoiste. Aż pięć terapii z dziesięcu to są właśnie te terapie w różnych wskazaniach. To mosunetuzumab, terapia w chłoniaku grudkowym - dla pacjentów gorzej rokujących, terapia w chłoniaku agresywnym rozlanym z dużych komórek B i trzy terapie w szpiczaku plazmocytowym.

I zostały jeszcze leki, które są już w pewien sposób znane, czyli terapie celowane jak zanubrutynib dostępny teraz w makroglobulinemii Waldenströma i w przewlekłej białaczce limfocytowej. Tutaj refundacja nowa, bo nie mamy do tej pory programu lekowego w chłoniakach indolentnych, w chłoniaku strefy brzeżnej.

Kolejny lek to ivosidenib, czyli inhibitor dehydrogenazy izocytrynianowej-1, inhibitor IDH1. Mutacje genu IHD1 dotyczą do 12 proc. pacjentów z ostrymi białaczkami szpikowymi. To terapia przełomowa, bo w porównaniu do standardu terapii potrafi przedłużyć 3-4 krotnie całkowite przeżycia.

A więc to wszystko leki bardzo obiecujące, ale ta lista TOP10 nie wyczerpuje wszystkiego, co się dzieje w hematologii.

Aż pięć z dziesięciu to przeciwciała dwuswoiste, a i tak to jeszcze nie wszystkie. Na liście TOP10 zostały ujęte nawet te, które są już obecnie w trakcie procesu refundacyjnego. To ważny znak, że tej grupy ministerstwo jeszcze nie objęło refundacją i pewnie wejście chociażby jednego z tych leków, to będzie otwarcie ścieżki dla tych nowoczesnych immunoterapii w różnych wskazaniach.

Jak działają przeciwciała dwuswoiste? Jaki jest ich mechanizm działania?

Przeciwciała monoklonalne już wszyscy znamy i jesteśmy do nich przyzwyczajeni. Natomiast przeciwciała dwuswoiste stanowią pewną modyfikację przeciwciała monoklonalnego, która rozpoznaje dwie struktury. Jedna to antygen obecny na komórce nowotworowej, a druga - to antygen obecny najczęściej na limfocycie T - CD3. Z jednej strony mamy limfocyt cytotoksyczny, czyli zdolny do zabijania komórek nowotworowych, a z drugiej strony w fizycznym sąsiedztwie znajduje się komórka nowotworowa. Chodzi o to, aby wykorzystać układ odpornościowy, który w sposób celowany będzie niszczył komórki nowotworowe. A więc z jednej strony to celowana terapia, a z drugiej strony immunoterapia, czyli bardzo nowoczesne podejście.

Wracając do listy; co znalazło się na samym szczycie TOP10, w pierwszej trójce?

Pierwsza jest terapia CAR-T w ostrej białaczce limfoblastycznej. Drugi jest glofitamab w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B, a trzeci mosunetuzumab w chłoniaku grudkowym.

No i właśnie te miejsca drugie i trzecie to przeciwciała dwuswoiste właśnie w chłoniakach, a na dalszych  miejscach znalazły się we wskazaniach szpiczakowych.

Na tegorocznej liście znalazły się też leki, które były na liście w 2022, czyli nie wszystko udaje się włączyć do refundacji.

Dziesięć leków, jakie są na każdej liście TOP10, to tylko zaznaczenie obszaru, w którym rozwija się hematoonkologia, bo liczymy też na refundację leków, które nie są w TOP10, a są przełomowymi terapiami. No i w drugą stronę - ministerstwo podejmuje też decyzje dotyczące leków, które nie są na liście TOP10, a są bardzo ważne.

Terapie na liście TOP10 to w opinii ekspertów leki wyjątkowo potrzebne. Nie znamy powodów, dlaczego nie wszystkie wchodzą do refundacji, bo to może być kwestia np. niepowodzenia w negocjacjach. 

Z punktu widzenia lekarza na pewno oznacza to brak istotnej nowoczesnej propozycji terapeutycznej bardzo potrzebnej naszym pacjentom.

Jednym z takich leków, które powtórzyły się na liście jest znajdujący się w tym roku na trzeciej pozycji mosunetuzumab potrzebny w chłoniaku grudkowym.

Ten lek jest obecnie w procesie refundacyjnym, natomiast nie widzimy jeszcze decyzji. 

To dwuswoiste przeciwciało stosowane w chłoniaku grudkowym. Nie ma tam dostępności do CAR-T w dalszych liniach leczenia, a mamy pacjentów z niekorzystnym rokowaniem, czyli progresją w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia immunochemioterapii. Dlatego potrzebne są kolejne skuteczne opcje leczenia. A to lek zarejestrowany na podstawie badania klinicznego, które pokazało nie tylko istotną skuteczność, ale też dobrą tolerancję także u starszych pacjentów.

Czyli na liście TOP 10 są leki niezbędne w kolejnych liniach leczenia?

Zdecydowana większość to terapie do użycia w kolejnych liniach leczenia. Tu chodzi o pacjentów nawrotowych. Te immunoterapie są rejestrowane zazwyczaj w dalszych liniach leczenia, co jest trudną sytuacją kliniczną. W chłoniaku agresywnym dążymy do wyleczenia gdy widzimy, że nie udało się wyleczyć pacjenta tymi wcześniejszymi terapiami. 

A po drugie, skoro się nie udało, to oznacza, że choroba jest oporna, oporna również na nowoczesne leki, co stanowi bardzo duże wyzwanie terapeutyczne.

W hematologii bardzo wiele się zmieniło w ostatnich latach, pojawiło się dużo nowych terapii i wiele z nich objęto refundacją. Dlaczego wciąż mamy więc białe plamy, dlaczego wciąż muszą powstawać listy TOP10?

Można przewrotnie powiedzieć, że całe szczęście, że są kolejne listy TOP10, bo to oznacza, że jest postęp w leczeniu, że mamy nowe rejestracje i nie możemy powiedzieć, że wyleczyliśmy pacjenta, albo że osiągnęliśmy taki nowocześniejszy punkt końcowy leczenia, czyli, żeby pacjent z nowotworem hematologicznym żył tyle samo, co bez tego nowotworu. Niekoniecznie zawsze musi to być wyleczenie, ale może to być terapia przewlekła, która pozwala na normalne funkcjonowanie i życie tak samo długo, jak osoba bez choroby. To jest nasz cel. Jeżeli nie jest spełniony, to szukamy nowych możliwości terapii. To, że się pojawiają nowe leki, to tylko pokazuje ogromy postęp w hematologii, z którego korzystają nasi pacjenci. 

A spojrzenie na najnowszą listę pokazuje, że nie ma tam żadnego chemioterapeutyku, że są dwie terapie CAR-T, pięć przeciwciał dwuswoistych, no i pozostałe terapie to leki celowane, a więc super nowoczesne terapie. Oczywiście nie chcielibyśmy, aby TOP10 się zamroziło i aby okazało się za rok lub dwa, że nic z tej listy obecnej nie zostało zrefundowane. Byłoby to bardzo złe. Gdy będzie zrefundowana chociaż część, to już jest świetna informacja. Ale dobrą informacją będzie też zrefundowanie terapii, które nie weszły na TOP10, bo nie tylko tych dziesięciu leków nam brakuje. Brakuje większej liczby terapii.

Wspomniał Pan, że czasem pacjent jest na terapii przewlekłej, aby mógł z chorobą żyć tak samo długo, jak ktoś bez choroby. Czy wszystkie terapie wymagają długiego stosowania czy są też ograniczone w czasie?

Terapie CAR-T z definicji to są pojedyncze podania. Z kolei przeciwciała dwuswoiste różnią się i są podawane przez kilka lub kilkanaście cykli w zależności od rejestracji, są podawane do progresji. Dodatkowo to produkty dostępne w aptece, nie tak wymagające jak CAR-T. Tu nie trzeba, tak jak w przypadku CAR-T, mieć certyfikowanych ośrodków do podania, to dużo prostsza terapia. To pokazuje też, że się rozwijamy, bo jeżeli pacjent z jakiegoś powodu nie dostanie CAR-T, to dostanie przeciwciało dwuswoiste, bo są one podobnie pozycjonowane, a bezpieczeństwo przeciwciał dwuswoistych wydaje się być większe. Rzadsze są zespoły uwalniania cytokin czy powikłania neurologiczne. To na pewno terapie przyszłości, o czym świadczy fakt, że pięć z dziesięciu terapii na liście TOP10 HEMATO to właśnie ta grupa terapeutyczna. A na TOP10 i tak nie znalazły się wszystkie.

Kilka lat temu to CAR-T wydawało się niesamowitym przełomem, a tu pojawiły się przeciwciała dwuswoiste i wychodzą na prowadzenie.

Przeciwciała dwuswoiste mają swoje zalety, w niektórych przypadkach przewyższające terapię CAR-T. To coś nowego. Są jeszcze pacjenci, którzy po CAR-T będą wymagali leczenia i to już najwyższy stopień skomplikowania decyzji terapeutycznych, bo już wszystko daliśmy, więc tu będą miały swoje miejsce właśnie przeciwciała dwuswoiste.

Jakie są kierunki leczenia w hematoonkologii? Czy to leczenie personalizowane, "szyte na miarę"?

Dokładnie tak. Przykładem jest ivosidenib przeznaczony tylko dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową z mutacją IDH1. To personalizacja leczenia. Nie dajemy tej samej terapii wszystkim pacjentom, ale określone terapie tym pacjentom, którzy mają konkretną mutację. Co jest ważne, takie leczenie indywidualne, personalizowane jest bezpieczniejsze, bo nie dajemy leczenia, które zabija wszystkie komórki dzielące się, bo taki jest mechanizm chemioterapii. Tutaj terapia zabija tyko te komórki, które mają jakieś określone mutacje konkretnego genu.

Czy leczenie w hematoonkologii idzie też w kierunku pewnego "żąglowania" lekami w kolejnych liniach leczenia, stąd potrzeba dostępności wielu różnych terapii?

Ta sekwencyjność terapii, te indywidualne ścieżki pacjentów są bardzo ważne, a na pewnym etapie, jak mamy wybór, to możemy się pokusić o analizę wspólnie z pacjentem, czy preferuje terapię dożylną, doustną, ciągłą czy ograniczoną w czasie. Im więcej, tym lepiej na pewno. Ale też Ministrowi Zdrowia łatwiej wtedy podejmować decyzje o refundacji, bo dwóch terapii w tej samej linii leczenia pacjent nie otrzyma. Czyli też wprowadzamy pewną konkurencję, a to jest - podchodząc rynkowo - uzasadnione, aby firmy finansowo konkurowały między sobą. My jako lekarze nie mamy w to wglądu i nie chcemy mieć, bo my chcemy dobierać optymalne terapie. Mamy też już dowody na to, że minister chętnie podejmuje decyzje o refundacji, mimo że już w danej terapii są nowe leki.

Co jeszcze oprócz dostępu do terapii, jest wyzwaniem w hematoonkologii?

Decyzja refundacyjna to szereg analiz i negocjacji, ale ostatecznie w prosty sposób wprowadza nową terapię. Jednak, żeby pacjent otrzymał tę terapię, tu musi działać sprawnie system; musi być wczesna diagnostyka, dobra wydolność ośrodków hematologicznych. I nie ukrywajmy, hematologię, tak jak inne obszary, dotykają takie same bolączki, czyli problemy kadrowe, kolejki, braki łóżek hematologicznych. Tu znowu się to trochę łączy, to znaczy nowoczesne terapie pozwolą lepiej wykorzystać zasoby systemowe. Leki, jak np. doustne inhibitory wcale nie muszą być podawane w wysoce specjalistycznych ośrodkach, ale mogą być podawane w ambulatoryjnej opiece specjalistycznej, bliżej pacjenta. To nie wymaga hospitalizacji.

Wyzwania systemowe to również to, aby diagnostyka mogła być wykonywana ambulatoryjnie. Biopsję szpiku możemy wykonywać w ambulatorium, ale mamy ograniczoną dostępność do narzędzi rozliczeniowych. Jeżeli mamy proponować leczenie choremu z  mutacją określonego genu, to musimy ją wykryć. A więc potrzebna jest szeroka dostępność do badań genetycznych, ale rozliczanych w ramach porady ambulatoryjnej. Większość nowotworów hematologicznych to takie, gdzie komórki nowotworowe są we krwi, a więc diagnostyka jest z krwi. Nie jest to więc jakiś zabieg chirurgiczny wymagający hospitalizacji.

Ponadto mamy prawie 50 ośrodków hematologicznych, które mają programy lekowe, ale jednostek ambulatoryjnej opieki specjalistycznej mamy prawie dwa razy więcej, bo ponad 80 ośrodków. Można wykorzystać szerzej właśnie te ośrodki gdzie są specjaliści hematolodzy, tylko muszą mieć odpowiednie narzędzia. Przesunięcie pacjentów bliżej opieki ambulatoryjnej poprawi też funkcjonowanie ośrodków, bo pacjenci, którzy nie muszą być hospitalizowani, będą "zwalniali" miejsca dla pacjentów, którzy muszą być hospitalizowani. Nowe terapie dają taką możliwość. Na przykład od kwietnia mamy dostępną nową terapię doustną w przewlekłej białaczce limfocytowej.

To właśnie te zmiany systemowe są najtrudniejsze, ale są powiązane, bo aby w pełni wykorzystać potencjał nowych leków, które nie wymagają hospitalizacji, można próbować udrożnić system schodząc do opieki ambulatoryjnej, który nie jest w Polsce w pełni wykorzystana.

To, że hospitalizujemy duże liczby pacjentów, świadczy tylko o naszym niepowodzeniu, bo zbyt późno diagnozujemy choroby. Rozpoznane wcześniej w wielu przypadkach nie wymagają hospitalizacji. Nie wykorzystujemy też potencjału nowych leków; stosujemy starsze chemioterapie i immunochemioterapie, które są mniej skuteczne i mają więcej powikłań.